美国《科学》杂志公布的2023年度十大科学突破中，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体激动剂的开发以及2023年发现的可缓解肥胖相关健康问题的药物被列为年度突破之首。在这项全球性的年度科学突破中，中国创新药占有一席之地——2023年7月，来自张江科学城仁会生物的贝那鲁肽注射液(菲塑美®)获批，宣告减重药物进入国产创新时代。而这已经是仁会生物第二次填补领域空白。回望企业成长，创新基因已经深深镌刻在仁会生物成长的每一步脚印里。
关关“卡脖”关关过
GLP-1，是一种主要在肠道中产生的激素。上个世纪80年代，科学家通过动物器官和细胞实验发现它能够刺激胰岛素大量分泌。进一步的科学研究发现，外源性的GLP-1能够降低2型糖尿病患者的血糖。近年，开发GLP-1类药物已成为全球药企的一大热点。
上世纪九十年代，上海华谊(集团)公司计划投资创新生物药，做重大疾病领域的新药创制。1999年，原中国科学院生物工程中心副主任孙玉琨教授担任首席科学家，华谊(集团)公司总工程师伍登熙教授担任董事长、总经理，仁会生物前身即华谊生物成立。
当时，中国的糖尿病发病率陡增，国内尚无一款自主开发的治疗药物。作为新中国自己培养起来的第一代科学家，孙玉琨教授、伍登熙教授希望通过自身努力，开发出一款安全有效的糖尿病治疗新药，造福我国糖尿病患者。在他们的带领下，仁会生物一诞生便跻身全球最早开启GLP-1类药物研发的梯队。
确定GLP-1作为开发靶点后，公司设计合成了上百个不同氨基酸序列的肽链，这其中就包含贝那鲁肽——与人体氨基酸序列完全一致的GLP-1,未经任何改构。经过初步的筛选，大部分肽链都有生物活性，该怎么选择?
研发团队分析：从生物学上看，没有抗原就没有抗体，与天然结构完全一致的药物，抗体产生的几率很小。而糖尿病病程长，药物使用可能伴随患者终生，完全按照人源序列进行设计，可以避免中和抗体产生，同时也能避免药物蓄积，在很大程度上可以带来更好的安全性。因此，公司倾向开发全人源GLP-1。
“上帝比人聪明，那些能够模拟人的正常状态的药，一定是最好的药。”彼时，恰逢国际药理学联合会Paul M. Vanhoutte教授来华交流，他的观点和仁会生物本土科学家团队不谋而合。这也更加坚定了公司开发全人源GLP-1的信心。
仁会生物现任总经理左亚军回忆，那时国内几乎没有药企在做原创药，生物新药更是凤毛麟角，创新上的每一小步前进，都是奋力一跃。比如在药理研究中，当时国内甚至没有降糖效果的评价方法。为此，左亚军团队不得不自研高血糖动物模型;而为评价药物代谢，他们还从零起步，与国内专家合作推出相关标准。
更严峻的挑战接踵而至，如何保证疏水性强的活性成分在水针制剂的状态下保持长期稳定性?“当时，国内并没有企业做过类似的尝试。我们研究团队先后筛选了800多个配方，分析了1万多个样品后，才解决了蛋白药物在液体状态下及多剂量使用情况下难以长期稳定保存的技术难题。”左亚军说。
2016年年底，在历经十七年的“零起点”研发，研发投入超十亿元之后，贝那鲁肽获批上市，成为全球首个且唯一的氨基酸序列与人源完全一致的GLP-1类药物。GLP-1类药物“无人区”在上海被突破!
同时，它也以国家1类新药的身份，一举实现了中国糖尿病领域创新药(除中药外)的“零”突破，打破了国外大型药企对GLP-1领域内新药的垄断，让国内的患者用上了糖尿病治疗领域的首个“国货之光”。
全人源GLP-1开启安全减重之路
正当仁会生物科学家稳坐“冷板凳”，埋头研究贝那鲁肽的时候，一个美丽的“意外”也在悄然萌芽。“我们一开始并未特别留意贝那鲁肽的‘减重’数据，直到贝那鲁肽作为降糖药物上市之后，其减重的口碑开始在医生群体中传开来。”
彼时，减重对于生物制药行业而言，尚不属于入流的适应症。左亚军提到，我国真正意义上的创新药企凤毛麟角，而且目光几乎都集中在肿瘤、自身免疫疾病等重大疾病适应症上，“肥胖”在人们的眼里不算疾病。
根据《柳叶刀》数据，中国的肥胖人口位居世界首位，拥有4320万肥胖男性和4640万肥胖女性，分别占全球的16.3%和12.4%。与之相对应的是，我国减肥药市场几乎空白。“我们不能没有一款中国原创的减肥新药。”左亚军团队心中有了新牵挂。2018年中旬，他们再次闯入“无人区”，贝那鲁肽国内减重适应症项目正式启动。
“人身体里的激素分泌是脉冲式的，比如吃饭的时候血糖比较高，不吃饭的时候就比较低，很多人担心GLP-1打到身体里如果无法和人的正常生理活动完全吻合，可能会带来身体机能的紊乱，从这个角度，与人的正常生理活动基本吻合的贝那鲁肽，安全性完全经得起考验。”
2023年7月25日，贝那鲁肽注射液(菲塑美®)超重/肥胖适应症上市许可申请获得批准，用于成年人的体重管理。这意味着贝那鲁肽成为国内减重领域首款原创新药，也是继诺和诺德研发的利拉鲁肽、司美格鲁肽之后，全球范围内第三款获批的GLP-1类减重新药，为超重肥胖患者带来全新的治疗选择。
而且，停药反弹的减肥难题，也被贝那鲁肽大大降低。“我们的反弹率仅约为0.78%，远远低于全球已上市的其他GLP-1减肥药物。”左亚军自豪地说。
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